Dobbeltagent i kroppens celler får svulster til å vokse

Ny forskning viser hvordan celler i en svulst mister orienteringssansen og vokser ukontrollert. Et protein med gode hensikter sender cellene i feil retning når arbeidsmengden blir for stor

Se artikkelen her: Dobbeltagent i kroppens celler får svulster til å vokse

Eller les nedenfor:

Menneskekroppen består av flere milliarder celler med ulike egenskaper og funksjoner. I organene er cellene strengt organisert, orienterer seg side om side med naboceller og bruker interne signaler for å skille hva som er opp fra hva som er ned.

Når en kreftsykdom er under utvikling, bryter cellenes organisering sammen. De mister orienteringsevnen, vokser ukontrollert over hverandre og danner en svulst.

Forskere ved Oslo Universitetssykehus og Universitetet i Oslo har nylig sett på denne sammenhengen og publisert funn som i fremtiden kan bidra til nye muligheter i målrettet kreftbehandling.

- Vi har lenge visst at tap av celleorganisering og tumorvekst henger sammen. Nå vet vi også hvordan, sier Tor Erik Rusten, forsker og biolog ved Centre for Cancer Cell Reprogramming (CanCell) ved Radiumhospitalet.

Han er gruppeleder for forskningsprosjektet som ble utført sammen med Fergal O´Farell og Viola Hélène Lobert. De har i flere år studert tumorvekst i bananfluer og menneskeceller for å kunne forstå hva som fører til at svulster vokser i mennesker.

Kroppen har en dobbeltagent

Synderen er et protein kalt LKB1, som hyppig muterer ved for eksempel lunge-, eggstokk- og tarmkreft.

- I friskt vev fungerer proteinet som en såkalt tumorsuppressor, en brems – den bidrar til å hindre at kreft oppstår ved å dirigere cellene i riktig retning. Men under kreftutvikling er det kaos i celleorienteringen. I noen svulster hoper LKB1-proteinet seg opp og bidrar til ytterligere tumorvekst. Den blir et såkalt onkogen, en gasspedal for kreftutviklingen, sier Rusten.

Proteinet er altså en slags dobbeltagent – i en frisk kropp bidrar det til å unngå kreft ved å organisere cellene og kontrollere stoffskiftet. Men når en svulst først har begynt å vokse, skaper proteinet enda mer kaos og bidrar til kreftutviklingen.

- For mye eller for lite av dette proteinet kan altså være årsaken til at svulstene vokser. Det er uventede og veldig overraskende funn. Ingen forutså at det skulle være sånn, men det er svært viktig kunnskap å ha med i videre forskning, forteller Rusten.

Hjelp fra bananfluer

Funnene er gjort ved hjelp av forskning på bananfluer, en yndet arbeidsmodell for kreftforskere. Cellene her snakker samme språk som hos mennesker, har samme organisering av celler i organer og regulering av cellevekst.

Mye av vår kunnskap om hvordan mennesket utvikler seg og celler kommuniserer er oppdaget i nettopp bananfluen, og flere menneskelig sykdommer, som diabetes-, hjerte-, kreft- og nervesykdommer, studeres i den. Ved hjelp av genetiske triks kan forskerne skru på onkogener, fjerne tumorsuppressorer og lage menneskelignende svulster i fluen.

- Vi laget selvlysende svulster i fluen med samme mutasjoner som i pasienter. Slik kunne vi enkelt se hva svulstene gjorde i kroppen, hvordan de vokste og studere årsaken til tumorvekst i et levende dyr med normal fysiologi.

For å kunne se hvordan cellene oppfører seg i svulsten, er forskningen gjort på selvlysende bananfluer. Denne seks dager gamle bananfluelarven har en svulst i hjernen.

Forskerne fant ut at grupper av celler mistet organiseringsevnen, vokste over hverandre og delte seg når de ikke skulle – typisk tumoroppførsel.

- Dette var så interessant at vi ville finne ut om det også var tilfellet i mennesker. Vi kunne selvsagt ikke gjøre eksperimenter direkte på mennesker, så vi gjorde det nest beste: Grodde tarmceller fra mennesker i cellekultur som danner små organer. Da så vi det samme som i bananfluen. Cellene vokste ukontrollert og på toppen av hverandre, sier forskeren.

Fire års arbeid ledet til innsikten om at LKB1-proteinet skifter fra å være tumorsuppressor til å oppføre seg som et onkogen. Det bidrar altså til trafikkaoset heller enn å dirigere cellene i riktig retning.

Løsningen

Forskergruppen fant videre ut at de ved å fjerne, hemme eller redusere mengden av LKB1-proteinet i celler med slikt trafikkaos kan normalisere cellestrukturen og stanse tumorveksten. Proteinet kan også hindres med medikamentell behandling.

- I eksperimentene våre, både i menneskecellekultur og i fluene, har vi fjernet LKB1. Dette fører til tap eller reduksjon av proteinet, og svulsten slutter å vokse. Det betyr at medikamentell hemming av dette proteinet kan ha positiv effekt ved behandling av noen krefttyper, sier Rusten.

Funnene er gjort ved hjelp av forskning på bananfluer, en yndet arbeidsmodell for kreftforskere.

Han legger til at funnene ikke hadde vært mulig å få til uten så god og langvarig finansiering fra Kreftforeningen og deres støttespillere.

Hva er neste steg?

- Vi har så vidt begynt å se på hvordan rekken med mutasjoner som forekommer i pasientsvulster kanskje kan si noe om hvorvidt LKB1 er for mye eller for lite aktivt. Og så vil vi se på hvem vennene til LKB1 i cellene er, og om noen av dem kan regulere tumorveksten. Det vil også være veldig viktig å prøve medisiner som reduserer LKB1-aktiviteten. Vi vil nærmere pasienten.

Referanser

Class III phosphatidylinositol-3-OH kinase controls epithelial integrity through endosomal LKB1 regulation.

O'Farrell F, Lobert VH, Sneeggen M, Jain A, Katheder NS, Wenzel EM, Schultz SW, Tan KW, Brech A, Stenmark H, Rusten TE.

Nat Cell Biol. 2017 Dec;19(12):1412-1423. doi: 10.1038/ncb3631. Epub 2017 Oct 30.

PMID: 29084199